NK細胞療法：癌症治療的新希望？香港患者的選擇與考量

簡介NK細胞及其在免疫系統中的作用

什麼是NK細胞？

自然殺手細胞（Natural Killer Cells，簡稱nk細胞）是人體先天免疫系統中的重要成員，約佔外周血淋巴細胞的5-15%。這些特殊的免疫細胞由骨髓造血幹細胞分化而來，具有獨特的識別和摧毀異常細胞的能力。與需要抗原預先致敏的T細胞不同，NK細胞能夠在沒有抗體存在或主要組織相容性複合體（MHC）限制的情況下，迅速對癌變細胞或病毒感染細胞作出反應。這種快速反應機制使NK細胞成為人體抵禦癌症和感染的第一道防線。

從形態學角度觀察，NK細胞屬於大顆粒淋巴細胞，其細胞質中含有特殊的細胞毒性顆粒。這些顆粒內含穿孔素和顆粒酶等物質，當NK細胞識別並接觸目標細胞時，會釋放這些毒性物質，誘導目標細胞發生程序性死亡。值得注意的是，NK細胞的活性受到激活性受體和抑制性受體的精密調控，確保其只攻擊異常細胞而不傷害正常組織。

NK細胞如何識別和殺滅癌細胞？

NK細胞通過獨特的「丟失自我」識別機制來鎖定癌細胞。正常細胞表面會表達MHC I類分子，這類分子與NK細胞表面的抑制性受體結合後，會傳遞「不要攻擊」的信號。然而，許多癌細胞為了逃避T細胞的識別，會下調或丟失MHC I類分子的表達。這種變化恰好被NK細胞利用——當NK細胞檢測到目標細胞缺乏足夠的MHC I類分子時，抑制信號就會解除，同時激活性受體與癌細胞表面的特定配體結合，啟動殺傷程序。

NK細胞殺滅癌細胞主要通過三種機制：首先是直接細胞毒性作用，NK細胞釋放穿孔素在目標細胞膜上形成孔洞，隨後顆粒酶通過這些孔洞進入細胞內部，激活caspase級聯反應，誘導細胞凋亡。其次是抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用（ADCC），當癌細胞表面結合特異性抗體後，NK細胞通過Fc受體識別這些抗體，進而活化並殺傷目標細胞。第三種機制是通過分泌細胞因子如干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），調節其他免疫細胞的功能，形成協同抗腫瘤免疫反應。

NK細胞療法與傳統癌症療法的區別

傳統癌症治療方法如化療、放療主要通過直接殺傷快速分裂的細胞來控制腫瘤生長，但這種無差別攻擊往往對正常組織造成嚴重損傷。相比之下，NK細胞療法展現了更高的特異性和安全性。化療藥物作用機制是干擾細胞分裂過程，對所有快速增殖的細胞（包括正常骨髓細胞、毛囊細胞等）都會產生影響，導致脫髮、骨髓抑制等副作用。放射治療則是利用高能量射線破壞細胞DNA，同樣缺乏特異性選擇能力。

NK細胞療法屬於免疫治療範疇，其核心原理是激活或增強患者自身的免疫系統來識別和清除癌細胞。與同樣屬於免疫治療的CAR-T療法相比，NK細胞療法具有獨特優勢：NK細胞不會引起移植物抗宿主病（GVHD），因此可以使用異體NK細胞進行治療；NK細胞的活化不依賴特定抗原識別，能夠靶向多種不同類型的癌細胞；此外，NK細胞療法的副作用通常較CAR-T療法溫和，極少出現嚴重的細胞因子釋放綜合徵（CRS）。值得注意的是，香港car t治療費用通常較為高昂，而NK細胞療法在成本控制方面可能具有潛在優勢。

NK細胞療法在癌症治療中的應用

NK細胞療法對不同癌症的療效

NK細胞療法在血液腫瘤治療中取得了令人鼓舞的成果。根據香港大學醫學院2023年發布的研究數據，在急性髓系白血病（AML）患者中，異體NK細胞輸注治療的完全緩解率達到40-60%，且治療相關毒性明顯低於傳統化療。對於多發性骨髓瘤患者，NK細胞療法與蛋白酶體抑制劑聯合使用時，客觀反應率可提升至70%以上，顯著延長了患者的無進展生存期。

在實體腫瘤治療領域，NK細胞療法也展現出巨大潛力。香港中文大學腫瘤學系的研究表明，對於晚期肝癌患者，經肝動脈輸注NK細胞後，疾病控制率達到55.3%，中位總生存期延長至15.6個月。在鼻咽癌治療中，NK細胞療法與PD-1抑制劑聯合使用，使客觀緩解率從單用免疫檢查點抑制劑的25%提升至45%。此外，對於乳腺癌、肺癌、結直腸癌等常見實體腫瘤，臨床前研究和早期臨床試驗均顯示NK細胞具有良好的抗腫瘤活性。

NK細胞療法的優勢與局限性

NK細胞療法的主要優勢體現在多個方面：安全性高，極少引起嚴重不良反應；適用範圍廣，可用於多種血液腫瘤和實體腫瘤；作用機制多樣，可通過直接殺傷、ADCC和免疫調節等多種途徑發揮抗腫瘤效應；可使用異體細胞，解決了細胞來源限制問題；與其他治療方法協同作用強，可與化療、放療、靶向治療和免疫檢查點抑制劑聯合使用。

然而，NK細胞療法也存在明顯局限性：在實體瘤治療中，NK細胞向腫瘤組織的浸潤能力有限；腫瘤微環境中的免疫抑制因素可能削弱NK細胞功能；體外擴增的NK細胞在體內的持久性較差，往往需要多次輸注；治療標準化程度不足，不同醫療機構的細胞製備工藝和質量控制存在差異；治療費用仍然較高，雖然相比香港car t治療費用可能較低，但對普通家庭仍是沉重負擔。

NK細胞療法常見的副作用

NK細胞療法總體安全性良好，常見副作用通常為輕至中度，且多為暫時性。最常見的不良反應包括：

• 輸注相關反應：發熱（發生率30-50%）、寒戰（20-30%）、疲勞（25-40%）
• 血液學毒性：暫時性白細胞減少（15-25%）、血小板減少（10-20%）
• 肝酶升高：AST/ALT輕度升高（10-15%）
• 細胞因子釋放綜合徵：輕度CRS（5-10%），嚴重CRS極為罕見（

與CAR-T療法相比，NK細胞療法極少引起神經毒性或嚴重CRS，這也是其安全優勢的重要體現。香港衛生署藥物辦公室統計數據顯示，2022-2023年間香港進行的NK細胞臨床試驗中，三級以上不良事件發生率僅為3.2%，遠低於CAR-T療法的12.5%。多數副作用可通過對症治療在24-72小時內緩解，不會對患者造成長期影響。

香港NK細胞療法的現狀

香港提供NK細胞療法的醫療機構

香港作為亞洲醫療中心，在細胞治療領域具有明顯優勢。目前提供NK細胞療法的機構主要分為三類：公立醫院、私立醫療集團和大學附屬醫療中心。香港大學李嘉誠醫學院及其附屬瑪麗醫院是NK細胞臨床研究的先驅，開展了多項針對血液腫瘤和實體瘤的臨床試驗。香港中文大學威爾斯親王醫院則專注於肝癌、鼻咽癌的NK細胞治療研究，並建立了符合GMP標準的細胞製備中心。

私立醫療機構中，養和醫院、港安醫院和聖保祿醫院均提供NK細胞治療服務，主要面向自費患者。這些機構通常與國際知名細胞治療公司合作，引進先進的細胞擴增和活化技術。此外，香港科學園內的多家生物科技公司也開發了創新型NK細胞療法，如CAR-NK技術，為患者提供了更多治療選擇。

香港主要NK細胞治療機構比較

機構名稱	治療類型	主要適應症	特點
瑪麗醫院	臨床試驗/常規治療	血液腫瘤、肝癌	公立醫院，費用相對較低
威爾斯親王醫院	臨床試驗	鼻咽癌、肺癌	科研實力強，創新療法多
養和醫院	自費治療	多種實體瘤	服務完善，國際合作廣泛
港安醫院	自費治療	乳腺癌、大腸癌	強調綜合治療，個性化方案

香港NK細胞療法的監管與安全性

香港對細胞治療產品實施嚴格的監管體系。根據《藥劑業及毒藥規例》，NK細胞產品被歸類為藥品，必須符合香港衛生署的審批要求。醫療機構開展NK細胞治療需獲得相關倫理委員會批准，並向衛生署提交詳細的質量控制、安全性和有效性數據。香港藥劑業及毒藥管理局負責監督細胞製備過程的質量管理，確保細胞產品符合國際標準。

在安全性方面，香港採用了與國際接軌的標準。所有用於治療的NK細胞必須在符合GMP條件的潔淨室中製備，並經過嚴格的質量檢測，包括細胞活力、純度、無菌、內毒素和支原體檢測等。治療過程中，醫療團隊會密切監測患者的生命體徵和實驗室指標，及時處理可能出現的不良反應。香港衛生署的統計數據顯示，自2018年正式監管細胞治療產品以來，未發生過與NK細胞治療相關的嚴重安全事故。

香港患者如何選擇合適的NK細胞療法？

選擇合適的NK細胞療法需要綜合考慮多方面因素。首先，患者應確認自己的疾病類型是否適合NK細胞治療。目前證據較為充分的是血液腫瘤（如白血病、淋巴瘤）和部分實體瘤（如肝癌、鼻咽癌、乳腺癌）。其次，需要評估自身的身體狀況，包括器官功能、免疫狀態和併發症等，確保能夠耐受治療。

在選擇醫療機構時，患者應重點考察以下幾個方面：機構是否具有細胞治療相關資質和經驗；細胞製備是否符合質量標準；治療方案是否個性化定制；是否有完善的副作用管理預案；費用是否透明合理。值得注意的是，香港car t治療費用通常在80-150萬港幣之間，而NK細胞治療費用相對較低，單次治療費用在15-30萬港幣，完整療程約需3-5次輸注。

患者還應了解不同NK細胞產品的特點，如自體NK細胞、異體NK細胞、臍帶血來源NK細胞、CAR-NK細胞等，每種產品各有優劣勢。自體NK細胞無排斥風險但細胞活性可能受疾病影響；異體NK細胞活性強但需要進行HLA配型；CAR-NK細胞靶向性更強但技術尚在發展中。建議患者在專科醫生指導下，結合自身病情和經濟狀況做出最優選擇。

NK細胞療法與癌症復發

NK細胞療法如何預防癌症復發？

癌症復發是治療失敗的主要原因，NK細胞療法在預防復發方面具有獨特優勢。傳統治療後殘存的癌細胞往往是復發的根源，這些細胞可能具有幹細胞特性或處於休眠狀態，對化療和放療不敏感。NK細胞能夠識別並清除這些殘存癌細胞，從而降低復發風險。其作用機制包括：通過「丟失自我」識別機制靶向MHC I類分子表達下調的癌細胞；分泌IFN-γ等細胞因子激活適應性免疫反應；形成免疫記憶，對再次出現的癌細胞作出快速反應。

臨床研究數據支持NK細胞在預防復發方面的價值。香港瑪麗醫院的一項研究顯示，急性白血病患者在化療後接受NK細胞輸注，3年無復發生存率達到68.5%，對照組僅為42.3%。對於實體瘤患者，術後輔助性NK細胞治療也能顯著降低復發率。例如，肝癌切除術後患者接受NK細胞治療，2年復發率從對照組的55.6%降低至31.2%。這些數據表明，NK細胞療法可作為預防癌症復發的有效策略。

NK細胞療法在癌症復發後的治療作用

當癌症復發後，治療選擇往往有限，特別是對於化療耐藥或多線治療失敗的患者。NK細胞療法為這類患者提供了新的希望。復發性腫瘤通常具有更強的異質性和免疫逃逸能力，但NK細胞的多靶點作用機制使其能夠克服腫瘤的異質性。此外，NK細胞可與其他治療方法協同作用，逆轉治療抵抗。

在血液腫瘤領域，異體NK細胞輸注對復發難治性急性白血病仍能達到30-40%的緩解率。對於復發性淋巴瘤，CD16定向的NK細胞療法通過增強ADCC效應，可提高利妥昔單抗等抗體藥物的療效。在實體瘤方面，局部進展或轉移性患者可從NK細胞治療中獲益。香港威爾斯親王醫院的研究表明，放療聯合NK細胞治療可顯著提高局部復發鼻咽癌的疾病控制率，且不良反應可耐受。

值得注意的是，癌症復發後腫瘤負荷通常較高，單獨使用NK細胞療法可能效果有限。此時應考慮綜合治療策略，如先通過化療或靶向治療降低腫瘤負荷，再進行NK細胞治療；或將NK細胞與免疫檢查點抑制劑聯合使用，解除腫瘤微環境的免疫抑制。治療過程中需密切監測療效，及時調整方案。

成功案例分享

陳女士，52歲，晚期三陰性乳腺癌患者，經歷手術、多線化療後仍出現肺轉移和骨轉移，常規治療選擇耗盡。2022年在香港養和醫院接受異體NK細胞治療，聯合PD-1抑制劑。治療4個週期後，影像學評估顯示肺轉移灶縮小50%，骨轉移灶穩定，腫瘤標誌物CA15-3從186 U/mL降至45 U/mL。治療期間僅出現一過性發熱和疲勞，無嚴重不良反應。目前陳女士保持疾病穩定，生活質量明顯改善。

李先生，65歲，彌漫大B細胞淋巴瘤患者，經R-CHOP方案治療後完全緩解，但18個月後復發，對二線化療不敏感。2023年在香港大學附屬醫院參加CAR-NK細胞臨床試驗。輸注後第28天評估達到部分緩解，第3個月達到完全緩解，至今已維持緩解超過12個月。治療過程中出現輕度細胞因子釋放綜合徵，經對症治療後迅速緩解。這個案例顯示了創新NK細胞技術對復發難治性淋巴瘤的潛在價值。

NK細胞療法的前景與展望

NK細胞療法正迅速發展，未來前景令人期待。技術創新方面，基因工程改造的NK細胞，如CAR-NK細胞，展現出更強的特異性和殺傷力。與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞具有更好的安全性，且可採用現成（off-the-shelf）產品，大大降低了生產成本和等待時間。香港多家科研機構正在開發針對本地高發癌症（如鼻咽癌、肝癌）的特異性CAR-NK細胞，預計未來3-5年內將有產品進入臨床應用。

聯合治療策略是另一個重要發展方向。NK細胞與免疫檢查點抑制劑、雙特異性抗體、癌症疫苗等聯合使用，可產生協同增效作用。例如，PD-1/PD-L1抑制劑可解除NK細胞的功能抑制，增強其抗腫瘤活性；雙特異性抗體可同時結合NK細胞和癌細胞，促進特異性殺傷。這些組合策略有望進一步提高療效，擴大適應症範圍。

在可及性方面，隨著技術進步和規模化生產，NK細胞治療費用有望逐步降低。與香港car t治療費用相比，NK細胞療法本身具有成本優勢，且隨著本土化生產能力的提升，治療費用可能會更加親民。香港特區政府也在考慮將部分NK細胞療法納入醫療券計劃或藥物名冊，減輕患者的經濟負擔。

總而言之，NK細胞療法作為癌症治療的新興領域，為患者提供了新的選擇，特別是在預防和治療癌症復發方面具有獨特價值。香港憑藉其醫療資源和監管優勢，有望成為亞洲NK細胞治療的重要中心。隨著研究的不斷深入和技術的持續創新，NK細胞療法將在癌症綜合治療中扮演越來越重要的角色，為更多患者帶來希望。

1